100+1 o dávkování konopí

Vysokou dávku? Nízkou dávku? CBD? THC? Optimalizace léčebného užívání konopí s sebou může nést trochu experimentování. V zásadě je cílem podávat konzistentní, měřitelné dávky konopného přípravku bohatého na CBD spolu s tolika THC, s kolika je pacient spokojený.

MARTIN A. LEE | původně publikováno 16. května 2018 na https://www.projectcbd.org/science/cannabis-dosing/cannabis-dosing-101

Souhrn:

Konopí může být léčebně účinné v širokém rozpětí dávek. Neexistuje jedno standardní dávkování, kterým by se měl řídit každý. Tady je několik „tohle určitě ne“ a „tohle určitě jo“ pro dávkování konopí:

• Úspěšné užívání konopí jako léku závisí na zvládnutí jeho psychoaktivních vlastností. Mnohým se obluzení z konopí líbí; jiným nikoliv. Pacientova citlivost na THC („grády“) je klíčem pro určení účinného léčebného režimu.
• Aby člověk měl prospěch z léčebného konopí, nemusí ani kouřit, ani se dostávat do stavu obluzení.
• CBD na rozdíl od THC není psychoaktivní. Vysoké dávky přípravků s vysokým obsahem CBD jsou bezpečné, dobře tolerované, a někdy nezbytné.
• Ale vysoké dávky CBD nejsou vždy účinnější než nízké dávky. Léčebný efekt může mít už pouhých 2,5 mg CBD v kombinaci s malým množstvím THC.
• Preklinické studie prokázaly, že oleje z konopí s vysokým obsahem CBD (s malým množstvím THC) jsou účinné při mnohem nižších dávkách a mají mnohem širší terapeutické využití než čisté, farmaceuticky vyrobené CBD.
• Méně je někdy více: Pacienti s rakovinou, kteří dostávali denně 21 miligramů Sativexu (konopný podjazykový sprej se zhruba stejnými množstvími CBD a THC) zažívali výrazné snížení bolesti, vyšší, než jaké vykazovali pacienti s rakovinou na dávce 52 mg Sativexu. Pacienti s dávkou Sativexu 83 mg denně neměli o nic lepší snížení bolesti než pacienti na placebu.
• Při konzumaci přípravků s vysokým obsahem THC (a nízkým obsahem CBD) doporučujeme opatrnou titraci dávky. Mikrodávkování třeba jen po 2,5 mg THC může poskytnout úlevu, aniž by se pacient cítil obluzen. Pokud to dobře snášíte, zvažte zvýšení dávky THC na celkem 15 mg rozdělených do stejných dávek během dne.
• Celkové dávky THC překračující 20-30 mg denně – nebo jediná dávka vyšší než 10 mg – mohou způsobit nežádoucí vedlejší účinky.
• Pro pacienty bez předchozí zkušenosti s konopím může být optimální začít s nízkými dávkami léčivého prostředku, bohatého na CBD a s nízkým obsahem THC, a pomalu zvyšovat dávku – případně obsah THC –, vždy krůček po krůčku. Berte menší dávky v průběhu dne raději než jednu velkou dávku.

Najít správné dávkování konopí může obnášet něco experimentování metodou pokusu a omylu. Vyvážený poměr THC a CBD může mít lepší léčebný účinek než jenom CBD nebo jenom THC. Přizpůsobujte si množství CBD a THC, dokud nenajdete sladký průsečík správné kombinace obou látek. V zásadě je cílem podávat konzistentní, měřitelné dávky konopného léku s v vysokým obsahem CBD a s tolika THC, s kolika je pacient spokojený.

Pocítit léčebné účinky je relativně snadné. Spoustě lidem stačí jedno nebo dvě potáhnutí ze silného jointu.

Ale kouření marihuany není alfa a omega veškeré léčby konopím. K pocítění léčebných účinků není třeba ani kouřit marihuanu, ani se cítit obluzený/á.

V poslední době přetvořily terapeutickou krajinu a změnily národní konverzaci o konopí jednak vzestup silných koncentrátů v konopných olejích, jednak dostupnost nepsychotropních výrobků s vysokým obsahem CBD,  a také metody užívání konopí bez kouření.

Otázkou již není, zda má marihuana nějakou léčebnou hodnotu. Nyní se ptáme, jak optimalizovat každému jeho či její způsob užívání konopí.

To může být výzva – pro lékaře stejně jako pro pacienty. Většina lékařů se o konopí na lékařských fakultách nic neučila, a podle průzkumu v USA z roku 2017, jen málo z nich se cítí kvalifikováno radit pacientovi s dávkováním, poměrem THC:CBD, různými způsoby užívání a možnými vedlejším účinky.

„Dávkování konopí je jiné než u jakéhokoliv jiného léku, o kterém mě učili na fakultě,“ říká Dustin Sulak, ředitel Integr8 Health, které má ordinace v Maine a v Massachusetts. „Některým pacientům stačí skutečně malinká množství konopí, zatímco jiní užívají ohromně vysoké dávky. Měl jsem dospělé pacienty, kterým léčebně účinkoval 1 mg kanabinoidů denně, zatímco jiní užívali přes 2000 mg denně bez jakýchkoliv vedlejších účinků.“

Konopí se dá sehnat [v USA; pozn. překl.] v mnoha různých formách a o různých potencích, a jeho produkce a distribuce musí být ve federálních státech USA, kde je léčební konopí legální, ještě standardizována. Takže: jak nejlépe postupovat, pokud před sebou máme nastavení dávkování konopí?

ZVLÁDNUTÍ PSYCHOAKTIVITY

Úspěšné užívání konopí jako léku závisí do značné míry na zvládnutí jeho psychoaktivních vlastností. Mnohým lidem se obluzení z konopí líbí; jiným je nepříjemné. Senzitivita na tetrahydrokanabinol (THC), hlavní psychoaktivní složku konopí, je klíčová pro dosažení účinného léčebného režimu.

Kanabidiol (CBD) na rozdíl od THC nevzbuzuje obluzení. CBD mlže dokonce obluzení z THC snížit nebo neutralizovat – to podle toho, kolik které látky v konkrétním konopném přípravku je. Vyšší poměr CBD:THC znamená méně obluzení. Dnešní konopní pacienti mají možnost uzdravit se, aniž by se byť jen jednou zkouřili.

Obecně řečeno, existují tři typy silného konopí (a konopných produktů):

• Typ 1 (THC-dominantní): Vysoké THC, nízké CBD (všudypřítomné variety psychoaktivního konopí, které rády kouří milióny lidí)
• Typ 2 (THC & CBD): Smíšené THC a CBD kultivary (psychoaktivní, ale ne tak ostré jako u THC-dominantních variet)
• Typ 3 (CBD-dominantní): Vysoké CBD, nízké THC (nepsychoaktivní marihuana nebo technické konopí)

Existuje i čtvrtý typ – vzácné konopné kultivary, které obsahují především tzv. vzácné kanabinoidy (jako CBG nebo THCV). Pokud ale vezmeme to, co je v současnu k dostání pro americké pacienty, prvořadý je poměr THC:CBD a při nastavování dávkovací strategie ho musíme brát v úvahu.

Jaké je správné dávkování pro každý z těchto tří typů konopí?

MIKRODÁVKOVÁNÍ PRO ZAČATEČNÍKY

Jednou z rozšířených pověr o léčbě konopím je, že aby se jednomu ulevilo od příznaků, musí zažít obluzení.

„Většinu lidí překvapí, že léčebných účinků konopí lze dosáhnout na nižších dávkách, než jaké jsou třeba pro euforii nebo obluzení,“ říká dr. Sulak, podle nějž „ultranízké dávky mohou být extrémně účinné, někdy ještě účinnější než druhý extrém ultravysokých dávek.“

Preklinická věda podporuje hypotézu, že malé množství THC může mít terapeutické účinky. Podávání nízké denní dávky (1mg/den) mělo za následek „signifikantní inhibici postupu nemoci“ na zvířecím modelu aterosklerózy (tvrdnutí arterií). Píše se to ve vědecké zprávě z roku 2005 v Nature. Ta také dodává: „Tato účinná dávka je nižší než dávka obvykle spojovaná s psychotropními účinky THC.“

Nemáme klinická data pro rozhodnutí, zda nízké dávky THC mohou chránit před aterosklerózou lidi, a to „díky“ federální prohibici konopí a z toho vyplývajících omezení pro výzkum. Ale jedno je jisté: Mikrodávkování – které znamená užívání nepsychoaktivní nebo jen malinko psychoaktivní dávky konopí – nabírá na popularitě mezi těmi, kdo chtějí mít léčebné účinky konopí bez motání hlavy.

„POMALU NEJDÁL DOJDEŠ – ZAČNI NÍZKO, POSTUPUJ POMALU“

Pořekadlo „pomalu nejdál dojdeš“ pro konopnou terapii sedí obecně a pro titraci THC zvláště, jak píší Carolina MacCallum a Ethan Russo ve svém článku ve vědeckém časopise European Journal of Internal Medicine z ledna 2018. Autoři jsou oba lékaři a poskytují smysluplné instrukce pro zdravotnické profesionály a pro pacienty, jak rozumně postupovat při dávkování (Typu 1) THC-dominantních léčebných přípravků z konopí.

Pokud má na THC bohaté léčebné konopí kouřit nebo vapovat nový pacient, Russo a McCallumová doporučují začít jediným nádechem a počkat s další inhalací 15 minut. Účinky inhalovaného konopí obvykle pociťujeme během několika minut, takže poskytují rychlou úlevu od aktuálních obtíží. Je-li třeba, lze si dát další nádech každých 15 až 30 minut, „dokud se nedosáhne kýžené úlevy od příznaků.“

Co se týče užívání v jídle nebo nápojích, je třeba mít na paměti, že účinky byť jen jediné dávky lze pocítit až za 60-90 minut.

McCallumová a Russo navrhují pro požívání konopných přípravků, bohatých na THC, velmi opatrný titrovací režim. Doporučují, aby pacienti s jen malou nebo žádnou zkušeností s konopím začínali požitím ekvivalentu 1,25 až 2,5 mg THC po dva dny těsně před spaním. Pokud se neobjeví žádné nežádoucí příznaky, zvyšte noční dávku o dalších 1,25 až 2,5 mg na další dva dny. Pokračujte zvyšováním dávky THC po dalších 1,25 až 2,5 mg THC, dokud nedosáhnete kýžených účinků.

Jakmile se objeví nežádoucí vedlejší účinky, snižte dávku THC na předchozí hodnotu, která nepůsobila problémy.

TYP 1 – TITROVÁNÍ THC

Někteří pacienti mohou pro potřebnou úlevu od svých příznaků potřebovat užít konopný výrobek nádavkem ke svému nočnímu režimu ještě dvakrát až třikrát za den. Znovu, důrazně se doporučuje opatrná titrace: První dva dny užívejte jednu dávku o ekvivalentu 2,5 mg THC; ve dnech tři a čtyři zvyšte na 2,5 mg THC dvakrát denně; pokud to budete dobře tolerovat, zvyšte dávku postupně na celkových 15 mg THC (rozdělenou do stejných dávek během dne).

„Dávky převyšující 20-30mg [THC] denně mohou zvýšit výskyt nežádoucích účinků nebo navodit toleranci bez zlepšení účinnosti,“ varují autoři.

Nežádoucí účinky jsou obvykle způsobeny THC a vzrůstají s dávkou. Velmi vysoké dávky s větší pravděpodobností způsobí nežádoucí vedlejší účinky.

U většiny léků vyšší dávka znamená větší terapeutický štulec. U konopí to nicméně takhle jednoduché není. THC a další látky v konopí vykazují bifazické vlastnosti, což znamená, že nízké a vysoké dávky vyvolávají opačné účinky. Malé dávky konopí vás spíše povzbudí; vysoké dávky zklidňují.

Tohle v praxi znamená, že při začátku na nízkých dávkách se při jejich postupném zvyšování nejprve bude zvyšovat i terapeutický účinek. Ale v nějakém okamžiku, jehož nástup se u každého člověka liší, „může zvyšování dávky vyvolat slabší léčebnou odezvu,“ říká dr. Sulak, „a zvýšit vedlejší účinky.“

Sulak odpozoroval, že „příznaky předávkování konopím přesně zrcadlí příznaky, od nichž by mělo správně dávkované konopí odpomoci: nevolnost, zvracení, průjem, pocení, křeče, třesy, úzkosti, stihomam, pohybová diskoordinace a poruchy spánku. Extrémní předávkování mohou vést k halucinacím, a dokonce i k akutním psychózám.“

TYP 2 – THC A CBD: SPOLU SILNĚJŠÍ

I když mnoho pacientů dobře prospívá na nejnižší účinné dávce, někteří potřebují režim vysokého dávkování konopného oleje – nejlépe takového, který obsahuje podstatná množství CBD i THC. CBD snižuje míru psychoaktivity THC  a tak umožňuje léčbu vysokoptentními konopnými oleji lépe zvládat. Pokud jsou třeba vysoké dávky, postupná několikatýdenní titrace pomůže vybudovat toleranci na záludné psychoaktivní účinky THC.

CBD a THC jsou silnou dvojkou konopné medicíny. Obě chemické látky mají pozoruhodné léčebné vlastnosti, a účinkují společně lépe než jako izoláty. Tak například může CBD synergisticky vylepšit protizánětlivé a protibolestivé účinky THC, a přitom snížit výskyt nežádoucích vedlejších účinků.

Klinická studie, publikovaná ve vědeckém časopise Journal of Pain, zkoumala účinek různých dávkování Sativexu, z konopí vyrobeného ústního spreje s poměrem THC:CBD 1:1, který je schválen jako léčivo ve čtyřiadvaceti zemích (ale nikoliv v USA). Z 263 pacientů, kteří necítili úlevu od bolesti ani po opiátech, vykázala významné zlepšení v míře bolesti skupina s denní dávkou 21 mg Sativexu, a toto zlepšení bylo lepší než ve skupině s dávkou 52 mg Sativexu denně. Skupina, která dostávala ještě vyšší dávky (83 mg denně) nevykázala snížení bolesti o nic lepší než skupina s placebem; zažili ale více negativních vedlejších účinků.

Konopí je personalizovaná medicína. Neexistuje žádný univerzální poměr CBD:THC, který by pomohl každému. Už jen 2,5 mg CBD v kombinaci s malým množstvím THC může mít terapeutický efekt. Pokud je to třeba, jsou k dispozici mnohem bohatší dávky přípravku s CBD v dobré kvalitě, které jsou bezpečné a dobře tolerované.

Pro pacienty bez zkušenosti s konopím může být nejlepší začít s nízkými dávkami léku, bohatého na CBD (s trochou THC), a navyšovat dávku (a pokud je to třeba, množství THC) krok po kroku. Berte raději několik malých dávek během dne než jednu velkou dávkou najednou.

Ale přípravek s nízkým obsahem THC není vždy nejlepším lékem. Vyváženější kombinace CBD a THC by mohly mít lepší účinek než CBD nebo THC samy o sobě.

V zásadě je cílem podávat konzistentní, měřitelné dávky léku, bohatého na CBD, s tak vysokým obsahem THC, jak je danému pacientovi příjemné. Experimentujte, pozorujte účinky, a přizpůsobujte množství CBD a THC, dokud nenajdete sladký průsečík správné kombinace obou látek.

TYP 3 – VÝTAŽKY Z CELÉ ROSTLINY BOHATÉ NA CBD

Mikrodávkování konopí je praktickou možností pro všechny, kdo nechtějí překročit práh psychoaktivity. Vysoké dávky léčby pomocí CBD jsou další možností, jak se uzdravit bez obluzení.

Všeobecně platí, že Typ 3 CBD-dominantního konopí (s malým obsahem THC) nikoho nezkouří. Nikoho nezkouří ani čistý izolát CBD (bez THC). Ale izoláty CBD postrádají kritické aromatické terpeny a další kanabinoidy, které synergisticky působí zvýšení terapeutického působení CBD. Izolovaná molekula kanabinoidu prostě není tak mnohostranná ani tak účinná jako přípravek z celé rostliny.

Preklinický výzkum prokazuje, že konopný olej z celé rostliny bohaté na CBD je účinný na mnohem nižších dávkách a má širší terapeutické možnosti než izolát CBD. „Terapeutická synergie, pozorovaná na výtažcích z celé rostliny, je požadavkem pro nižší hladiny aktivních látek s konsekventně sníženými nežádoucími vedlejšími účinky,“ píše se v izraelské studii z roku 2015.

Ve zvířecích studiích izoláty CBD vyžadují k dosažení účinnosti velmi vysoké – a přesné – dávkování. S vysokou dávkou izolátu CBD jsou také pravděpodobnější problematické interakce s jinými léky, než je tomu s celou rostlinou konopí.

Z konopí připravené izoláty a destiláty CBD jsou již k dostání v bezpočtu internetových obchodů. Farmaceutické společnosti také pokukují po molekule CBD jako léčbě pro nezvladatelnou epilepsii, psychózu, a další onemocnění.

V klinickém pokusu z roku 2012 s 39 schizofreniky v německé nemocnici prokázali, že 800 mg čistého farmakologicky vyrobeného CBD bylo stejně účinné jako standardní farmaceutická léčba bez nepříjemných vedlejších účinků, které obvykle antipsychotické léky mají. Následná studie na Univerzitě v Yale ale zjistila na schizofrenicích, kteří dostávali izolát CBD, jen malá kognitivní zlepšení.

FARMACEUTICKÉ CBD

Zbavená stigmatu THC (a jeho terapeutických potíží), bude molekula CBD již brzy Státním úřadem USA pro léky potraviny schváleným lékem na pediatrické záchvatovité nemoci. To je dobrá novina pro rodiny s epileptickými dětmi a zdravotním pojištěním. Bez zdravotního pojištění si totiž Epidiolex, lék ze skoro čistého CBD, vyvinutý GW Pharmaceuticals jako antiepileptikum, pořídíte jen stěží.

Podívejme se na dávkování, použité při klinických pokusech s Epidiolexem. Dětem s katastrofickými záchvaty dávali až 50 mg Epidolexu na kilogram tělesné váhy. Tak vysoké dávky způsobily interakce s jinými antiepileptickými léky, jejichž dávky pak musely být sníženy, aby se předešlo toxickému předávkování.

Pro srovnání: dr. Bonni Goldstein, autorka knihy Konopí odhaleno, typicky začíná u epileptických dětí na mnohem nižší dávce na CBD bohatého oleje z celé rostliny (1 mg CBD / kg tělesné váhy); dávku pak podle reakce dítěte snižuje nebo zvyšuje. Pokud je to třeba, dr. Goldsteinová bude zvyšovat dávku postupně po 0,5 mg/kg až po hranici 5 mg na kilogram tělesné váhy. A tohle množství je někdy také třeba přizpůsobit.

Děti a dospělí metabolizují léky odlišně. Může se to zdát proti intuici, ale malé děti dokáží tolerovat tak vysoké dávky koncentrátů v konopném oleji – včetně těch bohatých na THC – jaké by s dospělými pěkně zacloumaly. Tudíž, není dobrý nápad kalkulovat dávkování pro dospělého podle toho, co funguje u dítěte.

Pokud je správnou startovací dávkou pro dítě jeden miligram CBD na kilogram tělesné váhy, nikdo by si neměl myslet, že správná startovací dávka CBD pro dospělé je 15 mg/kg. To by mohlo být moc. I když CBD nemá v jakékoliv dávce jakékoliv nežádoucí vedlejší účinky, přehnané množství CBD by mohlo být terapeuticky méně účinné než mírnější dávka.

Podobně není dobrým nápadem sestavovat dávkovací rozvrh podle preklinických studiích na zvířatech, jež obvykle používají vysoké dávky izolovaných molekul kanabinoidů. Lidský metabolismus se od myšího a krysího liší, a data ze zvířecích modelů nejde vždy převést na člověka.

PERSONALIZOVANÁ MEDICÍNA

Pro lidi jako pro domácí mazlíčky platí, že dávkování konopí musí být určeno individuálně. Ve hře je více faktorů, včetně celkového zdraví a endokanabinoidního ladění, jež jsou ovlivněny stravou, cvičením, vzory spánku, každodenním stresem a genetikou. Konopí je nejlépe užívat jako součást zdravého životního stylu.

Tady je několik faktorů, které by měl člověk při nastavování dávky zvážit:

• Zkušenost s konopím. Neužíval pacient dosud nikdy konopí? Nebo je to hulič, který už užívá konopí denně, ale nemá nejlepší výsledky? Zkušený uživatel může potřebovat vyšší dávku než uživatel nový. Anebo chronický uživatel může potřebovat přestávku od zhulování a tak restartovat tak svou citlivost ke konopí (viz „protokol pro zcitlivění“ dr. Dustna Sulaka na com).
• Správný čas. Optimalizace léčebného užívání konopí může vyžadovat užívání s rozdílnými poměry THC a CBD v různých časech dne – více CBD přes den, více THC na noc.
• Preventivní dávkování. Dlouhodobá terapie nízkými dávkami může být výhodná pro zvládání chronických příznaků nebo pro prevenci návratu nemoci. Preklinické studie ukazují, že kanabinoidy mají neuroprotektivní a kardioprotektivní vlastnosti, jež mohou omezit škodu z traumatického poranění mozku nebo infarktu.
• Kanabinoidní kyseliny. Surové, neprohřáté konopí obsahuje CBD a THC ve formě jejich kyselin THCA a CBDA, které nejsou intoxikující. Pokud se užívají po několik měsíců v jídle, mohou být kyseliny kanabinoidů účinné ve velmi nízkých dávkách, ale přesné dávkování je při připravování výtažku ze surového konopí složité. Různí producenti přicházejí na trh s jinými metodami podání konopných produktů, bohatých na CBDA a THCA.

Konopí je bezpečný a benevolentní lék. Zjistit, jak co nejvíce využít jeho zdraví ochraňující účinky může obnášet pár pokusů a omylů. Žádný strach! Aspoň není konopí tak škodlivé jako tolik léků, schválených SÚKLem USA.

Takže ať už jste v oblasti léčebného konopí nebo chcete vylepšit svou terapeutickou rutinu, pamatujte si tuhle radu dr. Sulaka: „Začít na nízkých dávkách, spěchat pomalu, a nebát se tím celým projít!“

Ředitel serveru Project CBD Martin A. Lee je autorem Smoke Signals: A Social History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific.

Zdroje

Barnes MP. Sativex: clinical efficacy and tolerability in the treatment of symptoms of multiple sclerosis and neuropathic pain. Expert Opin Pharmacother. 2006 Apr;7(5):607-15. Review. PubMed PMID: 16553576.

Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006 Jan;45(1):50-2. Epub 2005 Nov 9. PubMed PMID: 16282192.

Boggs DL, Surti T, Gupta A, Gupta S, Niciu M, Pittman B, Schnakenberg Martin AM, Thurnauer H, Davies A, D’Souza DC, Ranganathan M. The effects of cannabidiol (CBD) on cognition and symptoms in outpatients with chronic schizophrenia a randomized placebo controlled trial. Psychopharmacology (Berl). 2018 Apr 5. doi: 10.1007/s00213-018-4885-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29619533.

Evanoff AB, Quan T, Dufault C, Awad M, Bierut LJ. Physicians-in-training are not prepared to prescribe medical marijuana. Drug Alcohol Depend. 2017 Nov 1;180:151-155. doi: 10.1016/j.drugalcdep.2017.08.010. Epub 2017 Sep 4. PubMed PMID: 28892720; PubMed Central PMCID: PMC5648595.

Gallily R, et al. Overcoming the Bell-Shaped Dose-Response of Cannabidiol by Using Cannabis Extract Enriched in Cannabidiol. Pharmacology & Pharmacy, 2015, 6, 75‐85.

Goldstein B. Cannabis Revealed. 2016.

Johnson JR, et al. “Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC: CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain.” Journal of Pain and Symptom Management. 2010;39(2): 167-179.

Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, Muhl D, Gerth CW, Hoyer C, Klosterkötter J, Hellmich M, Koethe D. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012 Mar 20;2:e94. doi: 10.1038/tp.2012.15. PubMed PMID: 22832859; PubMed Central PMCID: PMC3316151.

MacCallum CA, Russo EB. Practical considerations in medical cannabis administration and dosing. Eur J Intern Med. 2018 Mar;49:12-19. doi: 10.1016/j.ejim.2018.01.004. Epub 2018 Jan 4. Review. PubMed PMID: 29307505.

Perez J. Combined cannabinoid therapy via an oromucosal spray. Drugs Today (Barc). 2006 Aug;42(8):495-503. Review. PubMed PMID: 16969427.

Portenoy RK, et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: A randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. The Journal of Pain. 2012;13(5):438-449.

Russo EB. Cannabinoids in the management of difficult to treat pain. Ther Clin Risk Manag. 2008 Feb;4(1):245-59. PubMed PMID: 18728714; PubMed Central PMCID: PMC2503660.

Steffens S, Veillard NR, Arnaud C, Pelli G, Burger F, Staub C, Karsak M, Zimmer A, Frossard JL, Mach F. Low dose oral cannabinoid therapy reduces progression of atherosclerosis in mice. Nature. 2005 Apr 7;434(7034):782-6. Erratum in: Nature. 2005 May 26;435(7041):528. Karsak, Meliha [added]. PubMed PMID: 15815632.

Sulak, Dustin. A physician’s perspective on optimal cannabis dosing. Leafly. 2018 Feb 26.

Wade DT, Makela PM, House H, Bateman C, Robson P. Long-term use of a cannabis-based medicine in the treatment of spasticity and other symptoms in multiple sclerosis. Mult Scler. 2006 Oct;12(5):639-45. PubMed PMID: 17086911.

Waldman M, et al. An ultra-low dose of tetrahydrocannabinol provides cardioprotection. Biochemical Pharmacology. 2013;85(11):1626-1633.