Endokanabinoid 2-AG a jeho role v generalizaci strachu: Nové poznatky ze studie na lidech a myších

Maladaptivní generalizace strachu je jedním z klíčových znaků poruch spojených s traumatem, jako je posttraumatická stresová porucha (PTSD).

Tato generalizace vede k tomu, že strachová reakce, původně spojená s konkrétním ohrožujícím podnětem, se rozšiřuje i na bezpečné nebo neutrální podněty, což přispívá k příznakům, jako je hyperarousal a vyhýbání. Endokanabinoid 2-arachidonoylglycerol (2-AG) hraje zásadní roli v modulaci úzkosti, strachu a adaptace na stres, ale jeho specifická úloha při vyvažování rozlišování strachu versus jeho generalizace dosud nebyla známa. Nedávná studie se zaměřila na objasnění této role pomocí kombinace měření hladin endokanabinoidů v plazmě a neurozobrazování u lidí, spolu s modely podmiňování strachu u lidí a hlodavců.

Výzkumníci použili experimentální model podmiňování strachu u lidských subjektů s různou historií dětského týrání a zneužívání návykových látek, v kombinaci s měřením bazálních hladin 2-AG v plazmě a funkční konektivity mozku v klidovém stavu. Zjistili, že vyšší hladiny 2-AG v plazmě byly nepřímo spojeny s generalizací strachu na behaviorální úrovni. Konkrétně, vyšší hladiny 2-AG predikovaly menší generalizaci na neutrální podněty (CS-) ve srovnání s podněty predikujícími ohrožení (CS+). Kromě toho, nižší periferní hladiny 2-AG předpovídaly větší obtíže se seberegulací emocí, jak uváděli sami účastníci. Analýza neurozobrazování odhalila, že zvýšená konektivita mezi dorsolaterální prefrontální kůrou (dlPFC) a amygdalou v klidovém stavu nepřímo korelovala s generalizací strachu. Jinými slovy, silnější konektivita mezi těmito oblastmi mozku byla spojena s menší generalizací strachu. Zajímavé je, že nebyla pozorována významná souvislost mezi hladinami 2-AG a konektivitou amygdaly s dlPFC.

Pro další prozkoumání kauzality a mechanismů byly provedeny experimenty na myších modelech. Farmakologické snížení hladin 2-AG pomocí inhibitoru enzymu DAGL (který syntetizuje 2-AG) před fází vyvolání strachu zvýšilo generalizaci strachu u myší v různých paradigmatech podmiňování strachu. To zahrnovalo zvýšené zamrzání (behaviorální projev strachu u hlodavců) na neutrální nebo nové podněty (NT) ve srovnání s podněty spojenými s ohrožením (CS+). Pomocí zobrazování aktivity jednotlivých neuronů bylo zjištěno, že deplece 2-AG zvýšila podíl neuronů v prelimbické prefrontální kůře (PL), které reagovaly jak na podněty predikující ohrožení, tak na neutrální podněty. Zároveň se zvýšila podobnost mezi neuronálními reprezentacemi podnětů CS+ a NT v rámci těchto neuronálních souborů v PL. Tato ztráta specifičnosti neuronální odpovědi v PL byla spojena s behaviorální generalizací strachu. Dále se ukázalo, že vysoká generalizace strachu u myší souvisela s nižšími hladinami uvolňování endokanabinoidů v PL během prezentace nových tónů.

Souhrnně, tato studie poskytuje konvergentní důkazy napříč druhy (lidé a myši), že 2-AG je klíčovým regulátorem generalizace strachu. Data podporují myšlenku, že nedostatek 2-AG by mohl představovat endofenotyp (vnitřní charakteristiku), který zvyšuje náchylnost k poruchám spojeným s traumatem. Výzkumníci naznačují, že jak hladiny 2-AG v plazmě, tak konektivita dlPFC-amygdala v klidovém stavu by mohly sloužit jako nezávislé biomarkery související s generalizací strachu, potenciálně s prediktivní hodnotou pro odolnost nebo náchylnost k traumatu. Budoucí studie by měly dále prozkoumat vztah mezi periferními a centrálními hladinami 2-AG a dynamiku těchto hladin v průběhu učení strachu a jeho generalizace.

Zdroj: https://www.jci.org/articles/view/179881

Dodatek KOPAC:

Endokanabinoidní systém (ECS) je komplexní buněčný signalizační systém, který se nachází v těle člověka i dalších savců. Hraje klíčovou roli v regulaci řady fyziologických procesů, včetně nálady, chuti k jídlu, spánku, bolesti, imunitní odpovědi a paměti.

Hlavní složky endokanabinoidního systému:

Endokanabinoidy: Jsou to látky podobné kanabinoidům (např. THC z konopí), které si tělo samo vytváří. Nejznámější jsou anandamid a 2-AG.

Receptory: Nejvýznamnější jsou receptory CB1 (převážně v mozku a centrální nervové soustavě) a CB2 (hlavně v imunitním systému a periferních tkáních). Endokanabinoidy se na tyto receptory vážou a tím ovlivňují různé tělesné procesy.

Enzymy: Zajišťují rozklad endokanabinoidů po jejich využití, například enzymy FAAH a MAGL.

Funkce ECS: Endokanabinoidní systém pomáhá udržovat homeostázu, tedy rovnováhu vnitřního prostředí organismu. Podílí se na tlumení bolesti, regulaci nálady, ovlivňuje chuť k jídlu, spánek, imunitní reakce a další důležité funkce.