THC versus rakovina prsu

Srovnání protinádorové aktivity molekuly tetrahydrokanabinolu a oleje z celé rostliny

Alex Andia | původně publikováno 19. března 2019 na https://www.projectcbd.org/medicine/thc-versus-breast-cancer

Není žádným tajemstvím, že mnozí pacienti s rakovinou používají konopí na zvládání bolesti, únavy, nevolnosti a dalších vedlejších účinků chemoterapie. Méně známo už je, že rozsáhlý preklinický výzkum ukazuje, že kanabinoidy z rostliny – zejména tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD) – na různých zvířecích modelech rakoviny vykazují protinádorovou aktivitu.

Drtivá většina preklinického výzkumu studovala protinádorovou aktivitu čistých látek, vesměs izolátů THC. Ale pacienti na léčebném konopí pro boj s rakovinou neužívají čistou látku, obsahující jen molekuly THC. Namísto toho konzumují výtažky konopných olejů z celé rostliny, které obsahují stovky látek, z nichž mnohé rovněž mají léčebné vlastnosti. Tyto manufakturně připravené konopné oleje jsou k dostání v licencovaných dispenzářích ve státech, kde je léčebné konopí legální, a všude jinde na černém trhu.

Dosud nicméně analyzovalo účinky výtažků z celé rostliny jen málo rigorózních studií. Takže se tým španělských výzkumníků z Complutense University v Madridu pod vedením Cristiny Sanchezové rozhodl porovnat účinnost čistých THC izolátů a výtažků bohatých na THC v sérii preklinických experimentů, zaměřených na rakovinu prsu. (Olejové výtažky poskytla Aunt Zelda’s, kalifornský výrobce přípravků z léčebného konopí.) Výzkumníci také studovali účinek čistého THC a manufakturně vyrobeného oleje bohatého na THC, v kombinaci se standardními chemoterapeutiky.

Jejich nálezy byly publikovány v článku z roku 2018 – „Zhodnoceni ‚entourage efektu‘: Protinádorová aktivita čistého kanabinoidu versus přípravku z rostlinné drogy v preklinických modelech rakoviny prsu“ (“Appraising the ‘Entourage Effect’: Antitumor action of a pure cannabinoid versus a botanical drug preparation in preclinical models of breast cancer”) –  který vyšel ve vědeckém recenzovaném časopise Biochemical Pharmacology. Termín „entourage efekt“ v tomto kontextu odkazuje na synergistickou souhru mezi početnými složkami konopí – kanabinoidy, terpeny a flavonoidy –, které mají vyšší účinek, než jaký by byl jejich pouhý součet.

Přerušení pro reklamu: Jak THC, tak i manufakturně připravený olej, bohatý na THC, měly protinádorové účinky, ale olej fungoval na tři různé podtypy rakoviny prsu lépe než izoláty THC.

Ošidné léčit

Odhaduje se, že rakovinu prsu dostane jedna žena z osmi. Rakovinu prsu je ošidné léčit, protože je jen málo biomarkerů, které signalizují přítomnost nemoci, a mnohé pacientky si vyvinou proti současným terapiím rezistenci. Ba co více: několik specifických druhů rakoviny prsu odpovídá na moderní léčbu špatně. Tyto obtíže zdůrazňují důležitost výzkumu nových léčení rakoviny prsu.

Dva biomarkery, často užívané pro diagnózu rakoviny prsu, jsou hormonální receptory (estrogenový receptor a progesteronový receptor) a onkogen HER2 (gen, který může změnit normální buňku v buňku nádorovou). Ale agresivnější zhoubná forma známa jako „triple-negativní rakovina prsu,“ nezvyšuje hladiny hormonálních receptorů ani onkogenu HER2. Pro triple-negativní rakovinu prsu neexistuje cílená terapie, takže jsou pacientky léčeny náročnými chemoterapiemi, které zabíjejí množící se buňky bez rozdílu, zda jsou rakovinné či nikoliv.

Tyto tři typy rakoviny – hormonálně senzitivní, HER2 a triple-negativní – byly použity jako modely ve studii „Zhodnocení entourage efektu.“

Ve všech modelech studovaných rakovin prsu – jak in vitro, tak in vivo – byl výtažek z celé rostliny podstatně účinnější co do protirakovinného účinku než jednomolekulární izolát THC. Tyto výsledky byly vesměs konzistentní pro různé typy rakoviny a různé druhy modelů. Výzkumníci testovali složky konopí na buněčných kulturách (v Petriho miskách) a na hlodavčích modelech (myších).

THC & hormonálně senzitivní rakovina prsu

V případě buněk hormonálně senzitivní rakoviny prsu byly výtažky z celé rostliny o 15-25 % účinnější než THC samotné. V modelu na živých zvířatech nevykázala izolovaná molekula THC žádný významný protinádorový efekt, na rozdíl od extraktů z celé rostliny, které měly protirakovinný účinek výrazný. Testování na laboratorních zvířatech je nutný krok k určení účinnosti specifické klinické léčby.

Když byly kanabinoidní přípravky přidány k tamoxifenu, standardnímu chemoterapeutickému léku, kombinovaná terapie byla asi o 20-25 % účinnější než chemoterapie samotná. To znamená, že když se přidává konopí jako lék na vedlejší účinky chemoterapie, jako je nevolnost a nechutenství, nijak to nesnižuje schopnost chemoterapie ničit rakovinné buňky.

U hormonálně senzitivní rakoviny prsu se zdá, že THC účinkuje pomocí interakce s receptorem CB2. Aktivaci receptoru CB2 se věnuje vysoká pozornost pro jeho potenciál léčit nemoci a nepůsobit při tom omámení, zprostředkované receptory CB1, které THC aktivuje také. Když se THC naváže na CB1, způsobí to lehké závratě z intoxikace, spojené s užíváním konopí.

THC & HER2-pozitivní rakovina prsu

Pro buňky HER2-pozitivní rakovinu prsu byly výtažky z celé rostliny shledány výrazně protinádorově účinnější než čisté THC. Izolované molekuly THC i výtažek z celé rostliny vykázaly protinádorový účinek při opakování experimentu na myších. Navíc izolované THC i výtažek z celé rostliny posilovaly protirakovinné působení lapanatibu, standardního chemoterapeutického léku pro HER2-pozitivní rakoviny prsu.

Podobně jako u rakoviny prsu senzitivní na hormony, protinádorový efekt na HER2-pozitivní rakovinu prsu byl zprostředkován kanabinoidními receptory CB2. Následná zpráva Sanchezové a dalších španělských vědců, publikovaná v Proceedings of the National Academy of Science, poznamenává, že HER2 a CB2 receptory se na buňkách často nacházejí na přesně týchž místech.

CB2 se ve skutečnosti s HER2 spojuje a formuje tzv. dimer, a tato dimerizace je spojena se špatnými léčebnými výsledky rakoviny prsu. Následná zpráva Sanchezové a dalších vrhá nové světlo na mechanismus protinádorového účinku THC: když se THC naváže na CB2 receptor, rozbije CB2-HER2 dimer a spustí řetězovou reakci, která vrcholí zmenšením nádoru.

THC a triple-negativní rakovina prsu

Triple-negativní podtyp rakoviny prsu s nejhorší prognózou na chemoterapii obecně nereaguje dobře. Ale španělská skupina zjistila, že THC i na THC bohatý výtažek z celé rostliny nabízejí jistou naději na zlepšení léčebných výsledků této vysoce agresivní rakoviny. A znovu byl ve snižování životaschopnosti buněk in vitro stejně jako ve studiích na myších výtažek z celé rostliny účinnější než THC samotné.

Existuje několik dalších příkladů, kdy kombinace kanabinoidů rostliny a standardní chemoterapie měly vyšší protirakovinný účinek, který převýšil účinek každé z látek samotných. Fáze 2 klinického pokusu testovala sílu Sativexu, směsi stejných množství THC a CBD, v kombinaci s tezolomidem, „zlatým standardem“ chemoterapie pro rakovinu mozku, a výsledky byly pozitivní.

Pacienti s rakovinou jsou často léčeni více jednomolekulárními léky ve snaze vytvořit léčebný režim, který zasáhne více cílů. „I když je současná medicína většinou založena na použití čistých látek, které mají přesně dané cíle,“ píší španělští vědci, „je stále více jasné, že pro nemoci tak komplexní, jako je rakovina, by pravděpodobně mohly být přístupy s více cíli efektivnější.“

Výsledky španělské studie spolu s přesvědčivými daty od jiných výzkumníků naznačují slibnou budoucnost pro výtažky z celé rostliny a pro terapii rakoviny s více cíli. Ale západní zdravotnický systém a jeho typický proces vývoje léku nijak nenapomáhají schvalování komplexního botanického přípravku jako léku s více cíli. Zčásti je to způsobeno tím, že objasnění přesného mechanismu účinku, do něhož je zapojen nespočet látek, je mnohem obtížnější než studium léku o jedné molekule, která je naváděna na jediný primární cíl.

Souhrn

Skutečnost, že THC izolát i výtažek z celého konopí účinně snižovaly životaschopnost nádoru, je skutečně přelomová a měla by být podnětem k pokroku ve vývoji netoxických, na kanabinoidech založených léčbách rakoviny prsu.

Léčba konopím je zvláště slibná pro nádory vytvářející rakoviny, protože podle španělských výzkumníků „ještě nebyl popsán zcela ke konopí rezistentní nádor.“

„Pokud zvážíme, jak rozdílné různé druhy rakoviny jsou, a skutečnost, že životaschopnost netransformovaných buněk v koncentracích, jež zabíjí buňky nádoru, není ovlivněna, je svůdné spekulovat, že tyto látky působí proti zásadní, i když dosud neidentifikované buněčné funkci, kterou mají buňky všech rakovin a která se vůbec nevyskytuje u jejich nerakovinných protějšků.“

Španělská studie rakoviny prsu podtrhuje důležitost entourage efektu (efektu účinku celé rostliny) poukazem na to, že manufakturní výtažkové oleje z celé rostliny s celou řadou látek jsou účinnější než čisté THC*. „I když studium farmakologie přípravků z konopných květů je očividně komplexnější,“ přiznávají autoři, „tento terapeutický přístup má potenciál produkovat lepší terapeutickou odezvu než čisté kanabinoidy.“

Španělští vědci zdůrazňují, že přípravky z celé rostliny konopí „v žádném případě nesnižovaly protinádorovou aktivitu kterékoliv ze standardních léčeb.“ To je dobrá zpráva pro pacienty s rakovinou, kteří užívají konopí ke zvládnutí nepříjemných vedlejších účinků chemoterapie. Konopí je velmi pravděpodobně bezpečnou přídatnou léčbou bolesti, nevolnosti a nechutenství. A může také zvýšit účinnost standardních chemoterapeutik, což znamená, že chemo působí lépe – při nižších a méně toxických dávkách –, když se užívá s konopím.

Alex Andia, který má PhD v chemii, učí organickou chemii na City University of New York – City College. Je také za projektem Chemical Makeup, neziskové nestátní organizace s cílem podporovat zvláštnosti ve vědě.

Poznámka pod čarou

* Zajímavé zjištění ze španělské studie rakoviny prsu se vztahuje k dosud plně nepochopené roli terpenů, aromatických složek, které dávají konopí jeho typickou vůni. Vědci vytvořili „terpenový koktejl,“ skládající se z 5 nejdůležitějších terpenů v olejovém výtažku z celé rostliny: beta-karyofylenu, alfa-humulenu, nerolidolu, linaloolu a beta-pinenu. Když byly nicméně přidány do THC izolátu, tento terpenový koktejl nijak nezvýšil protinádorovou aktivitu molekuly kanabinoidu. To by mohlo znamenat, že smíchání několika terpenů s čistým THC nevytváří adekvátně vlastnosti olejového výtažku z celé rostliny. Nebo to může být tak, že za zvýšení protirakovinného účinku THC mohou jiné látky. Autoři uvádějí, že olejový výtažek z konopí, používaný ve studii, také obsahoval měřitelná množství kanabigerolu (CBG) a kyseliny tetrahydrokanabinové (THCA – „surová“ forma THC, která vás neomámí). CBG prokázalo v preklinických modelech účinnost proti rakovině tlustého střeva, a THCA reaguje s (nukleárním) receptorem PPAR, který v liniích rakovinných buněk zprostředkovává apoptózu (buněčnou smrt). K dosažení protinádorové odezvy ze španělské studie by mohla být třeba kombinace všech těchto látek.

Odkazy

• Blasco-Benito S, Moreno E, Seijo-Vila M, Tundidor I, Andradas C, Caffarel MM, Caro-Villalobos M, Uriguen L, Diez-Alarcia R, Moreno-Bueno G, Hernandez L, Manso L, Homar-Ruano P, McCormick PJ, Bibic L, Bernado-Morales C, Arribas J, Canals M, Casado V, Canela EI, Guzman M, Perez-Gomez E, Sanchez C. Therapeutic targeting of HER2-CB2R heteromers in HER2-positive breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Feb 26;116(9):3863-3872. doi: 10.1073/pnas.1815034116.
• Blasco-Benito, S.; Seijo-Vila, M.; Caro-Villalobos, M.; Tundidor, I.; Andradas, C.; Garcia-Taboada, E.; Wade, J.; Smith, S.; Guzman, M.; Perez-Gomez, E.; Gordon, M.; Sanchez, C. Appraising the “Entourage Effect”: Antitumor Action of a Pure Cannabinoid versus a Botanical Drug Preparation in Preclinical Models of Breast Cancer. Biochem. Pharma. 2018, 157, 285.
• Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R. L.; Torre, L. A.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 394.
• Caffarel, M. M.; Andradas, E.; Perez-Gomez, M.; Guzman, M.; Sanchez, C. Cannabinoids: a New Hope for Breast Cancer Therapy? Cancer Treat. Rev. 2012, 38, 911.
• Campos, A. C.; Fogaca, M. V.; Sacarante, F. F.; Joca, S. R. L.; Sales, A. J.; Gomes, F. V.; Sonego, A. B.; Rodrigues, N. S.; Galve-Roperh, I.; Guimaraes, F. S. Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders. Front. Pharmacol. 2017, 8, 269.
• ElSohly, M.; Waseem, G. Handbook of Cannabis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2014, pp. 3.
• Harbeck, N.; Gnant, M. Breast Cancer, Lancet, 2017, 389, 1134.14
• Ligresti, A.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. From Phytocannabinoids to Cannabinoid Receptors and Endocannabinoids: Pleiotropic Physiological and Pathological Roles Through Complex Pharmacology. Physiol. Rev. 2016, 96, 1593.
• Ligresti, A.; Moriello, A. S. K.; Starowicz, I.; Matias, S. P.; De Petrocellis, L.; Laezza, C.; Portella, G.; Bifulco, M.; Di Marzo, V. Antitumor Activity of Plant Cannabinoids with Emphasis of the Effect of Cannabidiol on Human Breast Carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 1375.
• McPartland, J. M.; Russo, E. B. Handbook of Cannabis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2014, pp. 280.
• Russnes, H. G.; Lingjaerde, O. C.; Borresen-Dale, A. L.; Caldas, C. Breast Cancer Molecular Stratification: From Intrinsic Subtypes to Integrative Clusters. Am. J. Pathol. 2017, 187, 2152
• Russo, E. B. Beyond Cannabis: Plants and the Endocannabinoid System. Trends in Pharmcol. Sci. 2016, 37, 594.
• Russo, E. B. Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effect. Br. J. Pharmacol. 2011, 163, 1344.
• Schwarz, R.; Ramer, R.; Hinz, B. Targeting the Endocannabinoid System as a Potential Antticancer Approach. Drug Metab. Rev. 2018, 50, 26.
• Siegel, R. L.; Miller, K. D.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 7.
• Velasco, G.; Sanchez, C.; Guzman, M. Towards the Use of Cannabinoids as Antitumor Agents. Nat. Rev. Cancer 2012, 12, 436.
• World Health Organization. Global Health Observatory. Geneva: World Health Organization; 2018. Who.int/gho/database/en/.